一、MET基因是什么？ MET的全名为细胞间质表皮转化因子（Cellular-Mesenchymal to epithelial transition factor，c-Met），位于人类第7号染色体上。作为原癌基因，MET编码的c-MET蛋白为肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，由胞内区、胞外区和跨膜区三个结构域组成。 MET通路异常激活主要包括三种类型：① MET外显子14跳跃突变；② MET基因扩增；③ HGF通过自分泌旁分泌信号途径激活过表达MET蛋白 [1] 。MET通路异常活化促进肿瘤生长、增殖、血管生成、淋巴结和远端组织器官的转移；也是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂等药物重要耐药机制之一。 目前，MET是癌症领域的热门研究靶点之一，在多种实体瘤中都可能发生MET通路异常，如肺癌、肝癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌等。全球已有多款MET抑制剂获批上市。赛沃替尼是高选择性MET小分子抑制剂，在酶、细胞、动物水平和临床研究中均显示了良好的抗肿瘤作用。 二、MET基因异常与胃癌 在胃癌中MET异常主要表现为基因扩增，约占胃癌的4% [2]，其在胃癌的发生发展中发挥驱动或主导作用。胃癌的异质性大，目前的治疗方法不能满足胃癌治疗的需要，晚期胃癌5年生存率仅为5% [2]。而MET扩增的胃癌患者预后更差。根据文献报道，MET扩增胃癌患者的中位OS较未扩增患者要短4倍 [3]，意味着这部分患者如果不能得到针对该靶点的有效治疗，将因疾病进展而迅速死亡。 三、MET基因异常临床研究数据 近年来，MET抑制剂的研发取得重大突破。德国默克特泊替尼、瑞士诺华卡马替尼、中国海和的谷美替尼、北京浦润奥的伯瑞替尼，以及上海和记黄埔的赛沃替尼均为选择性MET抑制剂，并获批治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。 在靶向MET治疗的胃癌领域中，赛沃替尼走在了全球研究的最前列，并将其富有前景的前期疗效结果在2023年美国癌症研究协会（AACR）的大会上公布。目前注册研究正在进行之中。 最早靶向MET治疗胃癌的探索是采用人源化抗HGF或MET抗体Rilotumumab[4]和Onartuzumab进行的临床研究，结果显示仅选择MET蛋白阳性，忽略MET基因扩增的患者不能获益。克唑替尼在MET基因扩增的患者中进行了尝试。一项I期临床试验显示不同MET扩增水平的肿瘤缓解率不同：低扩增组（MET/CEP7 比值≥1.8 并且≤2.2）0%，中扩增组（MET/CEP7 比值>2.2 并且<5）20%，高扩增组（MET/CEP7 比值≥5）50%，提示MET抑制剂疗效可能与MET基因扩增水平相关[5]。AMG337是MET高选择性抑制剂，在45名患者有可测量病灶的MET扩增的胃癌/胃食道交界部腺癌（GC/GEJ）队列中，ORR是18%，中位PFS和OS分别为3.4月（2.2-5.0）和7.9月（4.8-10.9）[6]。在韩国Victory伞式研究中，赛沃替尼治疗MET基因扩增18名胃癌患者中，有9名达到疾病缓解，ORR为50%[7]。和记黄埔赛沃替尼探索性II期临床研究在2023年AACR公布的数据显示：600mg QD给药组由独立阅片委员会（IRC）确认的ORR (cORR) 达到41.7%，DCR为66.7%，DoR为9.2个月。在MET基因拷贝数（GCN）≥10的既往≥2线治疗失败患者中疗效尤佳，IRC评价的cORR达到46.2%，DCR为84.6%，DoR为9.2个月。300mg BID给药组亦获得良好疗效 [8]。赛沃替尼治疗MET扩增胃癌的初步疗效数据显示赛沃替尼优于美国和中国肿瘤学临床实践指南[9,10]中推荐的二线及二线以上的治疗方案，提示MET扩增的胃癌患者只有接受靶向MET的精准治疗才能获得更好的疗效。 备注：GCN：基因拷贝数；GC：胃癌；GEJ：胃食管结合部腺癌；ORR: 疾病缓解率，即疾病完全缓解和部分缓解的比例；DCR：疾病控制率，即疾病完全缓解、部分缓解和疾病稳定的比例；PFS：从研究药物首次给药日期至客观疾病进展或死亡（在无进展情况下任何原因所致死亡）的时间；OS：首次使用研究药物到任意原因导致死亡之间的时间间隔。mPFS：中位PFS; mOS：中位OS。 四、MET基因检测怎么做？ 荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）是检测MET扩增的主要方法。FISH通过荧光探针原位标记MET基因，借助显微镜观察单个肿瘤细胞中MET荧光信号的数量，即MET基因的拷贝数；也可以通过标记MET基因和第7号染色体着丝粒（CEP7），计算肿瘤细胞中MET/CEP7比值。NGS可根据测序深度和特定位点变异频率等信息，对检测到的MET基因拷贝数变异（CNV）进行计算。FISH是金标准。 五、胃癌MET靶向治疗药物有哪些？ 既往胃癌的药物治疗是以化疗为主，近年靶向和免疫治疗均取得了显著性进展，为胃癌精准治疗做了铺垫。MET靶向治疗促进了胃癌精准治疗的日趋成熟。多个MET抑制剂治疗胃癌正在探索和研究中，包括靶向MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼等，抗HGF或MET的单克隆抗体，以及抗体偶联药物。涉及到治疗MET扩增胃癌的正在研究中的临床试验见表2。虽然目前可用的胃癌精准治疗药物并不多，但随着针对新靶点的创新药物成果井喷，未来胃癌治疗有望进入精准治疗时代。 备注：TKI: 小分子酪氨酸激酶抑制剂；ADC: 抗体偶联药物 参考资料： [1] Peruzzi B, Bottaro DP. Targeting the MET signaling pathway in cancer. Clin Cancer Res 2006;12: 3657-3660. [2] Darsa HE, Sayed RE, Abdel-Rahman O et al. Met inhibitors for the treatment of gastric cancer: what’s their potential? J Exp Pharmacol 2020;12: 349-361 [3] Catenacci DV, Ang A, Liao WL, et al. MET tyrosine kinase receptor expression and amplification as prognostic biomarkers of survival in gastroesophageal adenocarcinoma. Cancer. 2017;123(6):1061-70. [4] Catenacci DVT, Tebbutt NC, Davidenko I et al. Rilotumumab plus epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line therapy in advanced MET-positive gastric or gastro-oesophageal junction cancer (RILOMET-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov; 18(11): 1467–1482. [5] Aparicio T, Cozic N, Fouchardière C et al. The Activity of Crizotinib in Chemo-Refractory MET-Amplified Esophageal and Gastric Adenocarcinomas: Results from the AcSé-Crizotinib Program. Target Oncol 2021;16(3):381–388 [6] Van Cutsem E, KaRASzewska B, Kang YK, et al. A multicenter phase II study of AMG 337 in patients with MET-amplified gastric/gastroesophageal junction /esophageal adenocarcinoma and other MET-amplified solid tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(8):2414-2423. [7] Lee J, Kim TK, Kim K et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov 2019;9:1388-1405. [8] Peng Z, Wang H, Liu B et al. A Multicenter Phase II Study of savolitinib in Patients with MET-Amplified Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas or Gastric Cancer. AACR 2023 abstract CT152 [9] National Comprehensive Cancer Network (NCCN), NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Gastric Cancer, version 3.0 2020. [10]《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南》 2020; 189
